Hódmezővásárhely ősi iskolája valószínűleg már a XVI. században működött. A debreceni református kollégium anyakönyvei szerint rendszeresen érkeztek hozzájuk vásárhelyi diákok, hogy a szülovárosukban megszerzett ismeretekre építsék a magasabb szintu muveltséget. A debreceni kapcsolatra építve szerkesztették meg 1723-ban a vásárhelyi református iskola törvényeit, és ettol kezdve muködik folyamatosan iskolánk. Ekkor emeltek vályogépületet a késobbi Ógimnázium helyén, és kezdték meg a könyvtár gyarapítását. A 18. században városunkban élt a kiemelkedo református lelkész és költo, Szonyi Benjámin, aki az iskola helyzetének javítására is többször tett erofeszítést. A 19. század első évtizedeiben emeltek új épületet a régi helyére, ez az Ógimnázium keleti szárnya.
1848-49-ben a vásárhelyi gimnázium felsobb éves tanulói is kivették részüket a szabadságharc küzdelemibol. 1864-ben sor került az elso érettségire. Az Ógimnáziumot kibővítették, de szűknek bizonyult. 1896-ban került teto alá az a Sándy Gyula tervezte épület, amely a mai gimnázium otthona. Az épület tágas, hatalmas ablakai délre néznek; az egyes szinteket különbözo (román, gótikus, reneszánsz) stílusban építették.
Az 1867-1914 közötti idoszakban rendkívül sok értékes anyaggal gyarapodott Iskolánk. Egykori diákunk, Matók Béla jóvoltából római kori kotárral gazdagodtunk. A fizika szertárat évrol-évre újabb eszközökkel bovítették. A második emeleti folyosót ásványkincsekkel és természetrajzi gyűjteménnyel tették látványossá. A könyvtáros tanárok rendszeresen megvásárolhatták a humán és reál tantárgyak tanításához szükséges szakirodalmat. A könyvtár 1938-ban Baranyi Irén adománya révén értékes XVI-XVII. századi könyvekkel lett gazdagabb. Késobb Németh László adományozta Kossuth-díjának összegét Iskolánknak könyvek vásárlására.
A két világháború közötti idoszakban a legfontosabb változás 1930. január 31-én következett be, amikor Iskolánk Bethlen Gábor nevét vette fel. E korszak kiemelkedo tanárai közé tartozik Csépke Andor latin-görög szakos tanár, Szathmáry Lajos magyar-latin-görög szakos tanár, kiváló mufordító, Tornyai Sándor fizikatanár. Tanulóink közül szép számmal voltak olyanok, akik a népi írók, és Móricz Zsigmond, Németh László írásait olvasták, és eszméik, javaslataik terjesztésére törekedtek. A tanári karból foleg Szathmáry Lajos segítségére számíthattak, akinek abban is szerepe volt, hogy az említett írók rendszeresen megjelentek városunkban, eloadásokat tartottak, konferenciákon vettek részt.
1938-ban Szathmáry Lajos tanyai tanulók otthonának felállítását javasolta. Szénásy Gyula tanyai tanító ugyanis korábban felvetette, hogy a tanyán élo népi tehetségek közül rendkívül kevesen tanulnak gimnáziumban. Az otthon lakói maguk gondoskodtak ellátásukról (pl. állatokat tartottak). Németh László író saját gondolatainak visszhangjaként értékelte az intézmény alapítását; és sokszori, sok száz pengos küldeményét Cseresnyés címu színdarabja szerzoi jogdíjával is megtoldotta. Ezért hálából az otthon a Cseresnyés nevet vette fel. 1945-1948 között Németh László gimnáziumunkban tanított, és végzett értékes pedagógiai kísérleteket.
Gimnáziumunk 1948-ban került állami kezelésbe. Az 1956-os forradalom idején tanáraink és diákjaink is részesei voltak a helyi eseményeknek; sajnos, közülük sokan a forradalom leverését követo megtorlásnak is áldozatai lettek. Bethlen Gábor nevét, szellemét és a Németh László-i minoségeszményt viszont sikerrel orizte a tantestület a nehéz évtizedekben. Ebben igen nagy szerepe volt Grezsa Ferenc és Földesi Ferenc igazgatóknak. Munkálkodásuk nyomán a tárgyi feltételek is számottevoen javultak. 1964-ben iskolánkban építették ki az ország elso középiskolai nyelvi laboratóriumát, majd fizikai, kémiai és biológiai laboratóriumot is felszereltek. 1963-ban új épületszárnyat emeltek a foépület és a tornaterem közé. Ugyancsak a hatvanas években került sor nagyszabású udvarrendezésre, díszkút készíttetésére (Kamocsay István szobrász, volt bethlenes diák alkotása), és ezzel párhuzamosan épült meg az udvari kosárlabdapálya, lelátóval, világítással. Szintén a 60-as évektol kezdodoen dombormuvek évrol-évre gyarapodó sorozata díszíti a folyosókat. Megnyílt a díszteremnek is beillő diákkönyvtár, és ezzel méltó helyre került Németh László adománya. Jelentos munkát végzett két testnevelo tanár: id. Balog Imre, aki a kosárlabdát, és Török Sándor, aki a vízilabdát honosította meg városunkban és iskolánkban.
A hagyományápolást a Kádár-korszak egyáltalán nem szorgalmazta, nálunk azonban a tantestület az igazgatóval az élen ennek ellenére folytatta azt. 1973-ban nagyszabású ünnepséget szerveztek iskolánk fennállásának 250. évfordulójára, és felvették a kapcsolatot a nagyenyedi Bethlen Líceummal, és a zentai magyar tannyelvu gimnáziummal. 1980-ban, Bethlen Gábor születésének 400. évfordulóját konferenciával köszöntötték. Az iskolaestre (Bethlen-estre) az irodalmi színpad értékes musort állított össze Bethlen Gáborról; s akkor különlegességnek számított, hogy zsoltárt is énekelt az énekkar! Ezekben az években sokat jelentett, hogy kiváló szaktanárok igyekeztek elültetni az ifjúságban a magyarságtudat és a határon kívüli magyarokkal való együttérzés eszméit; így Imre Mihály irodalomtörténész és Blazovich László történész. Városunk szellemi életét máig meghatározza, hogy akkori egyetlen gimnáziumként a Bethlen formálta a helyi értelmiség arculatát.
1988-ban a romániai falurombolás elleni tiltakozásul a Bethlen Gimnázium tantestülete Erdély történetét és magyar vonatkozásait bemutató emlékfalat emelt. Gimnáziumunk 1994-ben visszatért a Református Egyház kebelébe, és visszavette a Bethlen Gábor Református Gimnázium nevet. 1998-ban pedig egy visszaszerzett épületben megnyílt saját internátusunk, a Szathmáry Kollégium.
